曾經(jīng)有過這樣的經(jīng)歷：有一個(gè)這樣的病人，年4月轉(zhuǎn)氨酶升高，HBV DNA 3.36×107，選用阿德福韋到年12月5次方后不再降低。改服替比夫定3個(gè)月后病毒轉(zhuǎn)陰，但到年6月病毒反彈2.27×10的6次方。患者都30歲了，準(zhǔn)備要小孩，不知怎么辦?

　　從患者的治療過程看：年4月HBV7次方，初用阿德福韋9個(gè)月病毒5次方。此藥抗病毒活性**，病毒7次方需要使用耐藥門檻更高的藥物。07年12月改服替比夫定單藥，此藥1年的耐藥率>5%，用單藥超過1年有風(fēng)險(xiǎn)。到年6月患者終于發(fā)生耐藥，造成此時(shí)繼續(xù)用藥的困難。這不得不使人重視，用藥不能不謹(jǐn)慎，不能沒有計(jì)劃。

　　如何較好避免耐藥的產(chǎn)生?現(xiàn)階段有一個(gè)這樣的說法：核苷類藥治療開始的6～12個(gè)月中較少耐藥，在這個(gè)時(shí)期盡可能讓HBVDNA陰轉(zhuǎn)，在很大程度上決定以后是否可能發(fā)生耐藥。因此，患者在開始治療前必需根據(jù)自己的病情(“大三陽”還是“小三陽”、有沒有肝硬化、病毒水平的高低等等)，在醫(yī)生的幫助下，計(jì)劃好長期治療方案，目的是有效和不耐藥。

　　什么是防止耐藥的第一原則?

　　要防止耐藥，在開始服用核苷類藥的頭6～12個(gè)月，必需把病毒水平降低到極限(檢測限的底線，或稱轉(zhuǎn)陰)。這是**要做到的，又是最最重要的，所以把它稱之為“防止耐藥的第一原則”。如果你正想選擇用核苷類藥治療，還沒有開始，那就請你好好考慮。現(xiàn)在國內(nèi)一共有5種核苷類藥，根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，雖然不是很準(zhǔn)確，按1年內(nèi)能達(dá)到的抗病毒效力，大體可以排列如下：替諾福韋能遏制病毒復(fù)制9次方，恩替卡韋8次方，替比夫定7次方，拉米夫定6次方，阿德福韋5次方。如果你是“大三陽”，病毒水平是8次方，當(dāng)然應(yīng)該選擇恩替卡韋，它是國內(nèi)能買到的抗病毒能力最強(qiáng)的藥;如果你是7次方，可以用替比夫定;6次方可用拉米夫定;5次方用阿德福韋。多數(shù)治療的結(jié)果如此，但臨床應(yīng)用中有個(gè)體差異，如有些7次方的患者，用拉米夫定1年內(nèi)、甚至不到1年就檢不出病毒，價(jià)錢便宜多了，家境不寬裕的也可先試用6個(gè)月。

　　“第一原則”的根據(jù)是什么?

　　說簡單一點(diǎn)，“第一原則”要求盡快把病毒復(fù)制降到檢測限的底線，為什么要這樣?有兩條理由：

　　一、耐藥是由于某一位點(diǎn)的變異，變異只能在復(fù)制過程中產(chǎn)生，病毒復(fù)制頻率越高，耐藥的發(fā)生率也越高。把病毒復(fù)制降得越低，耐藥變異發(fā)生率也會越低。

　　二、核苷類藥從開始服用，就會從野毒株發(fā)生很少數(shù)耐藥的變異病毒株，它們會轉(zhuǎn)變成耐藥變異的cccDNA，貯存在肝細(xì)胞的細(xì)胞核里。隨著治療的進(jìn)行，耐藥的cccDNA也會累積得越來越多。盡早把病毒復(fù)制頻率降低，耐藥的cccDNA就會積得少一些，這樣才可能降低治療后期發(fā)生的耐藥率。因此，防止核苷類藥物耐藥成了乙肝治療的成敗的關(guān)鍵!

　　怎樣才能做到“第一原則”?

　　1、如果家境寬裕，即使開始治療時(shí)病毒水平不是很高建議也用恩替卡韋。譬如你的病毒水平只有5次方，無論用恩替卡韋或拉米夫定，在6個(gè)月時(shí)都能把病毒降到檢測限的底線(每毫升血清500或拷貝)，實(shí)際可能是有差別的，恩替卡韋比拉米夫定的抗病毒效力強(qiáng)100倍，有理由推測服恩替卡韋會把病毒復(fù)制率壓得更低。

　　2、肝硬化和“小三陽”肝炎需要更長時(shí)期維持治療，如果家境寬裕建議也用恩替卡韋。因?yàn)槎魈婵f在3年內(nèi)罕見耐藥，以后改用較低檔的藥，等于多了3年罕有耐藥的安全期。

　　達(dá)不到“第一原則”怎么辦?

　　因?yàn)槔追蚨ê吞姹确蚨ㄔ?年內(nèi)分別有20%和5%會耐藥，如果治療到6個(gè)月時(shí)還沒有降低夠2次方，估計(jì)1年內(nèi)也不會降到檢查限的底線，為避免耐藥建議換用較高品質(zhì)的恩替卡韋，如藥費(fèi)負(fù)擔(dān)不了，至少加用阿德福韋的國產(chǎn)藥代丁。當(dāng)前內(nèi)地經(jīng)濟(jì)還不發(fā)達(dá)，有些患者病毒水平很高，也用阿德福韋，少數(shù)也可能幾個(gè)月內(nèi)降到檢查限的底線，多數(shù)到6個(gè)月時(shí)還沒有降低2次方，轉(zhuǎn)氨酶有時(shí)也不正常。雖然效果不好，因?yàn)槌跤煤塑疹愃幍摹按笕枴被颊撸⒌赂ｍf在1年內(nèi)不會耐藥，可以等一等再看。如果到12個(gè)月時(shí)還沒有降到檢查限的底線，雖然阿德福韋在2年內(nèi)也很少耐藥，繼續(xù)單藥還是不好，為什么呢?

　　當(dāng)前國內(nèi)市場核苷類藥中的“核苷”有3種(恩替卡韋、替比夫拉米夫定)，而核苷酸暫時(shí)還只有阿德福韋1種。為預(yù)防替比夫拉米夫定耐藥，需用阿德福韋;最后用單藥維持，也以阿德福韋較好。任何長期方案，當(dāng)前用藥時(shí)間最長的是阿德福韋。阿德福韋雖然短時(shí)間不會耐藥，但是耐藥并不是突然發(fā)生的，而是逐漸累積的，雖然暫時(shí)不會耐藥，以后也有可能會累積耐藥。