目前病因不明。過去認為本病是結核病之一，但證據不足。還有提出其他不典型分支桿菌是病因。其他如病毒感染及遺傳因素的影響，但未能得到證實。

　　近年來認為本病與免疫反應有關。特別是T細胞介導的免疫反應起著重要的作用。在某些致病抗原的刺激下，激活了病變部位的T細胞和巨噬細胞。被激活的T細胞釋放大量的單核細胞趨化因子和巨噬細胞游走遏制因子，使單核細胞發生聚集;激活的巨噬細胞釋放白細胞介素-1，使T細胞分裂增生，因則早期病變以T細胞單核細胞、巨噬細胞浸潤為主要細胞。隨著疾病的發展，上皮樣細胞大量產生，形成典型的結節性肉芽腫。疾病后期，纖維母細胞增生，最后出現廣泛的纖維化。

　　結節一般發生在真皮內或皮下組織。主要變化是上皮樣細胞浸潤。上皮樣細胞聚集成群，內含少數的巨細胞或沒有巨細胞，周圍有少數淋巴細胞，但不發生干酪樣壞死。細胞群中央偶然發生纖維素樣壞死。上皮樣細胞群的四周結締組織增生，嗜銀染色則可見網狀纖維圍繞并穿過上皮樣細胞群。細胞群內可見小血管。在這些損害中可見巨細胞，偶見紹曼小體或星狀小體。紹曼小體為卵圓形或圓形，并有鈣化。由于含鈣，因此染色深藍色。星狀小體用磷鎢酸蘇木素染色，中心為褐紅色，星芒為藍色，此二小體，在其他肉芽腫如結核、麻風中也可見到，并非結節病所特有。當結節病肉芽腫消退時，上皮樣細胞逐漸消失，而導致纖維化形成。