無精癥在男性不育的致病因素中占5%-20%。近年來,隨著男性生殖研究的進(jìn)展,使我們對(duì)梗阻性和非梗阻性無精癥的病因和治療都有了新的認(rèn)識(shí)。本文就無精癥診斷、治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展作一介紹。

　　1　無精癥的定義

　　無精癥是指在離心后的精液中無精子存在。無精癥可分為梗阻性無精癥(OA)和非梗阻性無精癥(NOA)。OA患者的睪丸生精功能正常,由于睪丸遠(yuǎn)側(cè)的排出道梗阻,使得精子不能排出。NOA患者的睪丸生精功能障礙,不能產(chǎn)生精子。雖然目前有精子提取技術(shù)(TESE)和卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI),但 OA和NOA患者的治療和預(yù)后還是有明顯的差別。OA患者的精子提取成功率明顯高于NOA患者,而且OA和NOA的遺傳學(xué)背景不同,NOA患者出現(xiàn)基因缺失的概率較高[1]。

　　2　無精癥的診斷

　　對(duì)于無精癥患者的檢查主要包括3個(gè)方面:詳細(xì)詢問病史、物理檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。

　　2.1 　詳細(xì)詢問病史　詳細(xì)地詢問病史,了解患者的既往生育史、性成熟年齡及先天疾病史等病史,有助于明確診斷和尋找潛在的致病因素,同時(shí)對(duì)于判斷患者是OA還是NOA也有一定幫助。例如,嗅覺喪失或視覺失衡的病史,提示患者可能存在腦垂體的病變;附睪炎病史、腹股溝或陰囊手術(shù)史,提示OA的可能性較大;隱睪或精索扭轉(zhuǎn)病史、化療史,提示NOA的可能性較大;另外,一些藥物也可引起無精癥,包括酒精、烷化劑、別嘌呤醇、促蛋白合成類固醇、西咪替丁、可卡因、秋水仙堿、慶大霉素、新霉素、呋喃妥因、螺內(nèi)酯、水楊酸偶氮磺胺嘧啶、四環(huán)素族等。

　　2.2　物理檢查　物理檢查對(duì)于尋找無精癥的潛在致病因素有重要的作用。通過對(duì)患者全身的檢查,可以了解患者的激素水平、既往手術(shù)史,以及是否存在睪丸體積變小、睪丸腫塊、附睪硬結(jié)、輸精管缺如、精索靜脈曲張等異常情況。通過肛門指診,可以了解前列腺和精囊的情況。

　　2.3　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　2.3.1　精液檢查　精液檢查的結(jié)果是無精癥診斷的依據(jù)。一般在禁欲2-3 d后收集精液標(biāo)本2份。精液量的多少也有重要的意義(正常>1.5 mL),在臨床檢查中,精液量少的主要原因是精液收集不完全,因此,常規(guī)要求收集2份標(biāo)本。

　　2.3.2 　內(nèi)分泌檢查　對(duì)于無精癥患者首先應(yīng)行血清的FSH和T檢查,若二者值正常,則無需行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查。如果T的值低于正常水平,則應(yīng)行LH和催乳素的檢查。目前有學(xué)者認(rèn)為遏制素B由睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生,比FSH更能直接反映睪丸的生精功能,因此遏制素B也應(yīng)成為男性不育患者的常規(guī)檢查。

　　2.3.3　遺傳學(xué)檢查　年,Van Assche等[2]報(bào)道無精癥患者中13.7%存在染色體組型異常。從此研究者開始對(duì)無精癥患者進(jìn)行染色體檢查。遺傳學(xué)檢查的目的有兩個(gè):首先,可以診斷一些遺傳學(xué)疾病,如Klinefelter綜合征,染色體易位、倒置突變等;其次,通過TESE和ICSI可使一些不育癥患者恢復(fù)生育能力。如果患者存在染色體異常,那么這種異常可能會(huì)遺傳給下一代。這些患者在治療前**接受遺傳學(xué)檢查和咨詢。近年來,對(duì)于NOA的遺傳學(xué)研究有了很大的進(jìn)展。年,Tiepolo和Zuffardi等發(fā)現(xiàn)無精癥患者Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端部分有缺失,推測(cè)Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端存在控制精子發(fā)生的基因,他們把這一區(qū)域稱作“無精癥因子”(AZF)。年,Ande
on等推測(cè)AZF可能定位于Y染色體的第6區(qū),后來Vogt等將這一區(qū)域圖譜劃分為25個(gè)亞區(qū)(D1 D25),并將AZF分為無重疊的3個(gè)區(qū)域AZFa、AZFb和AZFc,圖譜將AZFa區(qū)定在D3 D6,AZFb區(qū)為D13 D16, AZFc區(qū)為D20 D22[3]。年,Kent Fi
t等又提出在AZFb與AZFc之間還有AZFd區(qū)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,用Y染色體特異性序列標(biāo)簽位點(diǎn)(STS)引物行PCR擴(kuò)增可檢測(cè)出光鏡下分辨不出的Y染色體微缺失,很多研

　　究發(fā)現(xiàn)非梗阻性無精癥或嚴(yán)重少精癥患者有Y染色體AZF區(qū)微缺失,證實(shí)AZF區(qū)基因缺失是精子發(fā)生障礙的一個(gè)原因。AZF區(qū)微缺失可能與某些病毒感染引起的基因重組有關(guān)。以AZFc區(qū)微缺失較多見,而AZFa、AZFb區(qū)缺失較少見。近來發(fā)現(xiàn)AZF缺失情況與睪丸生精的組織學(xué)表現(xiàn)有一定的關(guān)系,AZFa 缺失多表現(xiàn)為唯支持細(xì)胞綜合征,AZFb缺失表現(xiàn)為生精阻滯,而AZFc缺失可有多種表現(xiàn),從唯支持細(xì)胞綜合征到接近正常的精子發(fā)生。因此認(rèn)為遺傳學(xué)檢測(cè)微缺失對(duì)判斷預(yù)后有幫助,如果微缺失導(dǎo)致全部AZFb區(qū)丟失,患者睪丸內(nèi)能找到精子的幾率幾乎為零,此類患者應(yīng)放棄ICSI治療,這樣可避免在ICSI過程中出現(xiàn)對(duì)女性進(jìn)行超排卵后找不到其丈夫可用于ICSI的精子的情況,也可避免反復(fù)地睪丸穿刺或活檢。先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD)引起的不育約占男性不育癥的2%。研究發(fā)現(xiàn)CBAVD與囊性纖維化(CF)有關(guān),超過70%的CBAVD患者在CF轉(zhuǎn)膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)基因(CFTR)上至少存在一處以上的突變。另有研究報(bào)道一些先天性單側(cè)輸精管缺如(CUAVD)的患者也與CFTR基因突變有關(guān)。因此

　　CBAVD和CUAVD的患者應(yīng)接受遺傳學(xué)檢查,以明確是否存在CFTR的突變。

　　2.3.4 　睪丸活檢　睪丸活檢有助于區(qū)別OA和NOA,同時(shí)也可以發(fā)現(xiàn)睪丸的一些潛在病變,如管間生殖細(xì)胞瘤、Frank精原細(xì)胞瘤等。睪丸活檢的方法主要有兩種:陰囊切開活檢術(shù)和穿刺活檢術(shù)。二者各有利弊,前者對(duì)睪丸損傷較大,但可取得較多量的組織,有利于作出正確的病理診斷;后者操作方便,對(duì)睪丸損傷小,但所取得的組織較少,有可能影響診斷。有研究者發(fā)現(xiàn)在行雙側(cè)睪丸活檢的患者中,28%的患者兩側(cè)睪丸檢查結(jié)果不一致。因此,在條件許可的情況下,睪丸活檢應(yīng)盡可能雙側(cè)取樣,從而避免誤差。

　　3　無精癥的治療

　　3.1　內(nèi)分泌異常的無精癥　無精癥中最常見的激素缺乏是低促性腺激素性腺功能減退癥,這些患者排除垂體存在占位性病變后,可通過補(bǔ)充促性腺激素釋放激素來刺激生精功能的恢復(fù)。其他內(nèi)分泌異常的無精癥患者,大多病因不明確。最常見的內(nèi)分泌異常為睪丸生精功能障礙引起的FSH升高、遏制素B降低,對(duì)于這類患者,只有通過TESE/ICSI技術(shù)才有可能生育下一代。

　　3.2　梗阻性無精癥

　　3.2.1 　輸精管和附睪梗阻　梗阻性無精癥在大多數(shù)病例中可通過顯微外科手術(shù)**。輸精管梗阻可行輸精管輸精管吻合術(shù)(VV),文獻(xiàn)報(bào)道輸精管的再通率為 75%-93%,配偶妊娠率為46%-82%。年Sabanegh等[4]成功將一側(cè)正常輸精管與對(duì)側(cè)正常睪丸吻合,并獲得正常排精。附睪梗阻, 可行輸精管附睪吻合術(shù)(VE)。進(jìn)行VE前,應(yīng)行輸精管造影,以明確輸精管的通暢情況。造影應(yīng)在決定手術(shù)后進(jìn)行,若單作造影而不行手術(shù),則會(huì)造成一個(gè)新的梗阻部位。造影方式可選擇開放造影或穿刺造影。VE最常見的術(shù)式為端側(cè)吻合術(shù)。最近出現(xiàn)了一種新的VE術(shù)式,即附睪管套疊縫合術(shù),手術(shù)要求在附睪管遠(yuǎn)端切開前先行套疊縫合,這樣可以減少術(shù)后精液外滲的發(fā)生。該術(shù)式能縮短術(shù)后恢復(fù)再通的時(shí)間。VE比VV的技術(shù)要求高,成功率也較低,再通率為67%-85%, 配偶妊娠率為27%-49%。

　　3.2.2　射精管梗阻　射精管梗阻的病因包括創(chuàng)傷、感染、先天性閉鎖或狹窄、囊腫, Mullerian管和Wolffian管囊腫等。傳統(tǒng)的射精管梗阻的檢查,一般采用輸精管造影術(shù)。較新的造影方法包括經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰精囊造影術(shù),相對(duì)于傳統(tǒng)的檢查方法,這一方法可以降低引起輸精管梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在,隨著科技的進(jìn)步,運(yùn)用經(jīng)直腸B超、經(jīng)直腸內(nèi)MRI檢查也可確診射精管梗阻,精囊**直徑超過1.5cm提示存在射精管梗阻。射精管梗阻的治療,傳統(tǒng)的方法為經(jīng)尿道射精管切除術(shù)(TURED)。TURED術(shù)后射精管的再通率為50%,配偶妊娠率為25%。其主要并發(fā)癥為尿液反流至射精管引起的相應(yīng)癥狀,其他并發(fā)癥包括直腸和尿道外括約肌損傷。目前較新的治療方法,是在行精囊造影的同時(shí),對(duì)射精管梗阻部位行球囊擴(kuò)張。

　　3.2.3　CBAVD　對(duì)于CBAVD和其他一些輸精管、射精管無法再通的患者,可行ICSI治療。梗阻性無精癥患者進(jìn)行ICSI治療后,配偶妊娠率為17%-56%。在精子收集前,應(yīng)對(duì)配偶雙方進(jìn)行CF突變的檢查。精子的收集方法很多,可以收集睪丸精子或附睪精子, 可以經(jīng)開放式活檢或經(jīng)皮穿刺進(jìn)行。凍存后的睪丸和附睪精子,同樣可用于ICSI治療,其治療后的妊娠率與未凍存的精子相比,無顯著性差別。

　　3.3　非梗阻性無精癥

　　3.3.1 　TESE/ICSI治療　年Schoysman等[5]報(bào)道了第一例梗阻性無精癥患者接受ICSI治療獲得成功的資料。從此,TESE /ICSI被廣泛用于NOA和其他一些嚴(yán)重的男性不育癥的治療。TESE是指通過開放方式、經(jīng)皮穿刺或經(jīng)皮抽吸等方法從睪丸組織中提取精子,研究報(bào)道在 77%的病例可成功收集到精子。TESE能否成功,較好的依據(jù)是先期所作的睪丸活檢,活檢的間隔時(shí)間較好大于6個(gè)月。目前,有兩種TESE方法成功率較高:一種是在進(jìn)行TESE前,先描繪一個(gè)睪丸的穿刺抽吸圖,以明確睪丸組織哪些部位生精活躍,以這些部位為TESE的取樣點(diǎn),其成功率達(dá)到95%;另一種為開放手術(shù),在顯微鏡下觀察,曲細(xì)精管擴(kuò)張?zhí)幘影l(fā)生相對(duì)活躍,曲細(xì)精管硬化處生精相對(duì)停滯。在取樣時(shí)盡量取擴(kuò)張?zhí)幗M織,這樣可以減少睪丸的損傷同時(shí)提高TESE成功率。研究報(bào)道TESE/ICSI治療后每周期的臨床妊娠率為11%-49%,采用凍存精子進(jìn)行的TESE/ICSI,其每周期的臨床妊娠率與前者無明顯差別。

　　3.3.2　圓形精子細(xì)胞和長(zhǎng)形精子細(xì)胞注射　對(duì)于一些無法收集到成熟精子的無精癥患者,精子的前體細(xì)胞(圓形精子細(xì)胞和長(zhǎng)形精子細(xì)胞)也可用于ICSI治療。年,Ogura等首先在小鼠使用圓形精子細(xì)胞作為配子,顯微注入卵胞質(zhì)中獲得了妊娠并生育了子代。 年,Vanderzwalmen等將人的圓形精子細(xì)胞注入卵子(ROSI)后首次觀察到了受精和早期卵裂的發(fā)生。Fishel等[6]年報(bào)道了第1例由人精子細(xì)胞顯微受精技術(shù)獲得的妊娠,他們采用長(zhǎng)形精子細(xì)胞注射(ELSI)技術(shù)并最終出生了1位健康的女嬰。同年Tesarik等報(bào)道將從無精子癥病人精液中獲得的圓形精子細(xì)胞注入卵子后出生了2位正常嬰兒,這是第1例獲得成功的ROSI。此后許多國家和地區(qū)均開展了此項(xiàng)技術(shù),并有一些獲得成功的報(bào)道,但經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐后,人們很快發(fā)現(xiàn)精子細(xì)胞顯微受精技術(shù)的受精率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于ICSI,特別是ROSI更低。因此,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ROSI和 ELSI還處于試驗(yàn)階段。雖然無精癥的診斷和治療研究有了很大進(jìn)展,但是目前的輔助生殖技術(shù)的成功率還不十分令人滿意,同時(shí)患者的花費(fèi)太高,因此仍有很多患者無法生育。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,相信這一問題會(huì)得到解決。